Nghiên cứu trường hợp: Các chất ướp mỡ loại dược phẩm cách mạng hóa các quy trình ướp mỡ vô trùng
Trong ngành công nghiệp dược phẩm, ức chế là một hoạt động đơn vị quan trọng ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu quả, an toàn, ổn định và tuân thủ Thực tiễn sản xuất tốt (GMP).Đối với các nhà sản xuất sản xuất các công thức dược phẩm nhũ hóa như nhũ hóa tiêm, thuốc mỡ tại chỗ, và hệ thống phân phối thuốc liposomal, đạt được kiểm soát kích thước hạt chính xác, duy trì vô trùng trong suốt quá trình, đảm bảo sự nhất quán hàng loạt,và đáp ứng các yêu cầu quy định nghiêm ngặt là những thách thức cốt lõi trong sản xuất quy mô lớn. Nghiên cứu trường hợp này chi tiết cách một nhà sản xuất dược phẩm vượt qua các nút thắt quá trình lâu dài bằng cách giới thiệu chất ức chế dược phẩm,thực hiện cải tiến toàn diện về chất lượng sản phẩm, tuân thủ quy định, và hiệu quả sản xuất mà không tiết lộ tên của công ty.
1. Bối cảnh và Thách thức
Nhà sản xuất tập trung vào nghiên cứu và phát triển và sản xuất các công thức dược phẩm vô trùng, với một dòng sản phẩm bao gồm nhũ dầu tiêm tĩnh mạch (ví dụ: nhũ dầu mỡ cho dinh dưỡng nội tiết),thuốc mỡ kháng khuẩn tại chỗ, và các công thức liposomal để cung cấp thuốc nhắm mục tiêu.Công ty dựa vào các máy trộn cắt cao truyền thống cho các quy trình nhũ hóaKhi các yêu cầu về chất lượng và vô trùng dược phẩm tiếp tục thắt chặt và nhu cầu thị trường về các công thức nhũ hóa chất lượng cao tăng lên,những hạn chế của thiết bị truyền thống ngày càng trở nên nổi bật, đặt ra nhiều thách thức quan trọng cho các hoạt động sản xuất:
1.1 Không đảm bảo khả năng vô sinh đầy đủ và nguy cơ nhiễm trùng cao
Máy trộn truyền thống thiếu thiết kế khép kín vô trùng, với các cổng cho ăn và bề mặt tiếp xúc không vô trùng.nguy cơ nhiễm vi khuẩn và tích tụ độc tố nội tiết cao do không thể duy trì môi trường vô trùng trong suốt quá trình nhũ hóaCác xét nghiệm vi khuẩn thông thường cho thấy 3-5% lô có số lượng vi khuẩn vượt quá giới hạn (≤ 10 CFU / mL) được quy định trong Sách dược phẩm, đòi hỏi phải làm lại hoặc phá hủy.ảnh hưởng nghiêm trọng đến lịch trình sản xuất và an toàn sản phẩm.
1.2 Kiểm soát kích thước hạt không chuẩn cho các công thức tiêm
Đối với các nhũ dầu tiêm, phân bố kích thước hạt (PSD) là một thuộc tính chất lượng quan trọng; các hạt lớn hơn 1 μm có thể gây tắc nghẽn hoặc phản ứng bất lợi ở bệnh nhân.Máy trộn truyền thống không có lực cắt đủ, với áp suất hoạt động tối đa chỉ 500 bar, dẫn đến phạm vi kích thước hạt sản phẩm từ 2-5 μm, không đáp ứng yêu cầu D90 ≤ 1 μm của sách dược phẩm.Phân bố kích thước hạt rộng (span D90-D10 ≥ 3 μm), dẫn đến tỷ lệ giải phóng thuốc không nhất quán và giảm hiệu quả điều trị.
1.3 Sự nhất quán từ lô đến lô kém và rủi ro tuân thủ quy định
Thiết bị truyền thống thiếu chức năng kiểm soát tham số quá trình chính xác và khả năng truy xuất dữ liệu.dẫn đến biến động đáng kể trong điều kiện quá trình giữa các lôPhân lệch chuẩn tương đối (RSD) của kích thước hạt và độ nhớt giữa các lô vượt quá 8%, không đáp ứng các yêu cầu GMP cho sự nhất quán lô.Thiết bị không thể cung cấp hồ sơ dữ liệu quá trình đầy đủ, làm tăng nguy cơ không tuân thủ trong các cuộc kiểm tra quy định.
1.4 Khó khăn trong việc làm sạch và xác nhận không hiệu quả
Máy trộn truyền thống có cấu trúc bên trong phức tạp với các góc chết, làm cho việc làm sạch bằng tay khó khăn để loại bỏ các vật liệu còn lại.và xác nhận làm sạch không thể luôn luôn đáp ứng yêu cầu giới hạn dư lượng (≤10 ppm). ô nhiễm chéo giữa các công thức khác nhau là một nguy cơ tiềm ẩn,và thiếu chức năng làm sạch trực tuyến (CIP) và khử trùng (SIP) tiếp tục cản trở việc tuân thủ các yêu cầu xác nhận GMP.
1.5 Chu kỳ sản xuất dài và mất nguyên liệu thô cao
Quá trình nhũ hóa truyền thống đòi hỏi nhiều giai đoạn khuấy, đồng hóa và lọc vô trùng,với một lô emulsion tiêm 200L duy nhất mất đến 80 phút để hoàn thànhDo đồng nhất hóa nhũ hóa kém và rủi ro nhiễm bẩn, tỷ lệ đủ điều kiện sản phẩm chỉ là 91%, dẫn đến tổn thất nguyên liệu thô 6-10 kg mỗi lô.sự ngắt kết nối giữa các thông số phát triển công thức quy mô phòng thí nghiệm và sản xuất công nghiệp yêu cầu 4-6 điều chỉnh lặp đi lặp lại trong quá trình mở rộng quy mô, kéo dài chu kỳ R & D sản phẩm đến 3-4 tháng.
2Giải pháp: giới thiệu chất ướp thuốc
Để giải quyết những thách thức trên,Nhà sản xuất đã tiến hành nghiên cứu chuyên sâu về thiết bị nhũ hóa dược phẩm và chọn một chất nhũ hóa dược phẩm với homogenization áp suất cao tích hợpThiết bị được thiết kế đặc biệt cho các công thức dược phẩm vô trùng,với các thông số kỹ thuật cốt lõi và đặc điểm như sau::
- Phạm vi áp suất hoạt động: 700-1500 bar, điều chỉnh áp suất không bước để kiểm soát cắt chính xác
- Khối chứa emulsification: 250L, làm bằng thép không gỉ 316L (tương thích sinh học, chống ăn mòn)
- Thiết kế khử trùng: Hệ thống đóng với cổng cho ăn / xả khử trùng, chức năng SIP (Sterilization in Place) (121 °C, 30 phút) để khử trùng trực tuyến
- Hệ thống làm sạch: CIP (Cleaning in Place) với vòi phun đa điểm, hỗ trợ xác nhận làm sạch và phát hiện dư lượng
- Kiểm soát nhiệt độ: 20-100°C, độ chính xác ±0,5°C, với áo khoác làm mát để bảo vệ các thành phần dược phẩm hoạt tính nhạy cảm với nhiệt (API)
- Hệ thống điều khiển: điều khiển thông minh PLC với các chức năng ghi lại dữ liệu phù hợp với GMP, lưu trữ tham số và theo dõi kiểm toán
- Cấu trúc rotor-stator: Rotor serrated loại khử trùng với van đồng hóa áp suất cao để giảm kích thước hạt siêu mỏng
- Mức chân không: -0,095 MPa, tinh dịch vô khí để tránh oxy hóa các API và tăng trưởng vi khuẩn
Cùng với nhóm kỹ thuật của nhà cung cấp thiết bị, nhà sản xuất đã tối ưu hóa toàn bộ quy trình nhũ hóa để phù hợp với thiết bị cấp dược phẩm,bao gồm cả việc xử lý trước nguyên liệu thô vô trùng, chuỗi cho ăn đóng, điều chỉnh áp suất từng bước, và lọc vô trùng sau emulsification.Một quy trình hoạt động tiêu chuẩn (SOP) đã được thiết lập để đảm bảo tuân thủ đầy đủ các yêu cầu GMP trong suốt quá trình.
3- Hiệu ứng thực hiện và xác minh dữ liệu
Sau bốn tháng đưa thiết bị vào hoạt động, tối ưu hóa quy trình và xác minh sản xuất hàng loạt, chất ức chế cấp dược phẩm đạt được những cải tiến đáng kể về chất lượng sản phẩm,tuân thủ quy địnhCác hiệu ứng cụ thể đã được xác minh bằng dữ liệu khách quan và kiểm tra quy định như sau:
3.1 Đảm bảo khử trùng nghiêm ngặt và không bị ô nhiễm
Thiết kế khép kín và các chức năng SIP / CIP của chất ức chế cấp dược phẩm loại bỏ rủi ro nhiễm vi khuẩn.xét nghiệm số lượng vi khuẩn cho thấy tất cả các lô đều đạt được giới hạn (≤10 CFU/mL), và nồng độ độc tố nội tiết liên tục dưới 0, 25 EU / ml, hoàn toàn tuân thủ các yêu cầu của Sách dược phẩm cho các công thức tiêm.cải thiện đáng kể an toàn sản phẩm.
3.2 Kiểm soát chính xác kích thước hạt đáp ứng các tiêu chuẩn tiêm
Với đồng hóa áp suất cao (lên đến 1500 bar) và thiết kế cắt tối ưu, thiết bị đã giảm hiệu quả kích thước hạt của các công thức nhũ hóa xuống 0,5-1 μm.Khám phá phân tích kích thước hạt bằng laser cho thấy khoảng phân bố kích thước hạt (D90-D10) là ≤ 1.5 μm, và D90 được kiểm soát ổn định dưới 1 μm, hoàn toàn đáp ứng yêu cầu của Pharmacopoeial đối với nhũ dầu tiêm.với RSD giải phóng thuốc in vitro giảm từ 12% xuống còn 3%.
3.3 Cải thiện tính nhất quán lô và tuân thủ quy định
Hệ thống điều khiển thông minh PLC nhận ra điều khiển chính xác các thông số chính (áp suất, nhiệt độ, thời gian cắt với độ chính xác điều chỉnh ± 1 bar và ± 0,5 ° C.,và hàm lượng API giữa các lô đã giảm xuống ≤ 2%, đáp ứng các yêu cầu GMP cho sự nhất quán lô.Các chức năng ghi lại dữ liệu và theo dõi kiểm toán của thiết bị đáp ứng đầy đủ các yêu cầu quy định về khả năng truy xuất nguồn gốc của quy trình, và nhà sản xuất đã vượt qua kiểm tra GMP của cơ quan quản lý mà không có sự không phù hợp.
3.4 Làm sạch hiệu quả và xác nhận thành công
Hệ thống CIP với vòi phun đa điểm loại bỏ các góc chết trong thiết bị,và sự kết hợp của CIP và SIP đã rút ngắn thời gian làm sạch và khử trùng mỗi lô từ 60 phút đến 20 phútKết quả xác nhận làm sạch cho thấy các chất dư lượng luôn dưới 5 ppm, nằm trong giới hạn 10 ppm.và quá trình làm sạch đã được xác nhận đầy đủ theo các yêu cầu GMP.
3.5 Giảm chu kỳ sản xuất và giảm tổn thất nguyên liệu thô
Chức năng đồng hóa và nhũ hóa áp suất cao tích hợp đã đơn giản hóa quy trình sản xuất,giảm thời gian nhũ hóa cho một lô 200L duy nhất từ 80 phút xuống còn 35 phút hiệu quả sản xuất tăng 56%Tỷ lệ đủ điều kiện sản phẩm tăng từ 91% lên 99,8%, làm giảm sự mất mát nguyên liệu thô mỗi lô từ 6-10 kg xuống dưới 0,5 kg, dẫn đến tiết kiệm chi phí nguyên liệu thô hàng năm khoảng 18%.Chức năng sao chép tham số của thiết bị nhận ra kết nối liền mạch giữa quy mô phòng thí nghiệm và sản xuất công nghiệp, rút ngắn chu kỳ R & D sản phẩm từ 3-4 tháng xuống còn 1,5 tháng.
4. Kinh nghiệm tối ưu hóa quy trình
Trong quá trình sử dụng chất ướp thuốc,nhà sản xuất tóm tắt một tập hợp các trải nghiệm tối ưu hóa quy trình phù hợp với GMP kết hợp với các đặc điểm của công thức dược phẩm, cung cấp một tham chiếu cho sản xuất tiếp theo và ngành công nghiệp ngang hàng:
- Xử lý trước nguyên liệu thô vô trùng: Các nguyên liệu thô giai đoạn dầu và giai đoạn nước được lọc trước thông qua các bộ lọc vô trùng 0,22 μm để loại bỏ các tạp chất và vi sinh vật;các API nhạy cảm với nhiệt được hòa tan ở 30-40 °C để tránh phân hủy.
- Chuỗi cho ăn kín: Sử dụng chế độ cho ăn "nước trong dầu" vô trùng, với nguyên liệu thô được vận chuyển qua ống steril để tránh tiếp xúc với môi trường bên ngoài;giai đoạn dầu được thêm vào giai đoạn nước với tốc độ 3-8 ml/phút dưới áp suất thấp (300 bar) để ngăn ngừa sự tích tụ tại chỗ.
- Điều chỉnh áp suất theo từng bước:Sử dụng chế độ gia tăng áp suất gradient "300 bar (5 phút) - 800 bar (5 phút) - 1200 bar (10 phút) " để tránh sự phân hủy API do áp suất cao tức thời và đảm bảo nhũ hóa đồng đều.
- Kiểm soát nhiệt độ và chân không: Nhiệt độ nhũ hóa được kiểm soát ở 45-60 °C để cân bằng hiệu quả nhũ hóa và sự ổn định API;Sự pha trộn chân không được duy trì trong suốt quá trình để loại bỏ bong bóng không khí và ngăn ngừa oxy hóa.
- Điều trị sau pha hóa: Sau pha hóa, sản phẩm được làm mát đến 25 ± 2 °C với tốc độ 1 °C / phút dưới áp suất thấp, sau đó được lọc vô trùng (0.22 μm) và được lấp đầy trong môi trường vô trùng lớp 100.
5Kết luận
Việc giới thiệu các chất ẩm ướt cấp dược phẩm đã giải quyết cơ bản các nút thắt quá trình quan trọng mà nhà sản xuất phải đối mặt trong việc ẩm ướt vô trùng,đạt được những cải tiến toàn diện về chất lượng sản phẩm, tuân thủ quy định, hiệu quả sản xuất và kiểm soát chi phí.Kiểm soát kích thước hạt chính xác và đảm bảo vô sinh nghiêm ngặt đã tăng hiệu quả và an toàn của thuốc, đáp ứng các tiêu chuẩn cao nhất của sản xuất dược phẩm; từ quan điểm tuân thủ quy định, thiết kế phù hợp với GMP của thiết bị, khả năng truy xuất dữ liệu,và các chức năng xác nhận làm sạch đã loại bỏ rủi ro tuân thủ, đặt nền tảng vững chắc cho các cuộc kiểm tra quy định; từ quan điểm hiệu quả sản xuất, chu kỳ ngắn hơn, giảm mất mát,và quá trình đơn giản hóa đã tạo ra lợi ích kinh tế đáng kểTừ quan điểm R & D và đổi mới, kết nối liền mạch giữa phòng thí nghiệm và sản xuất công nghiệp đã đẩy nhanh việc tung ra các công thức nhũ hóa mới.
Trường hợp này hoàn toàn chứng minh rằng các chất pha loãng cấp dược phẩm, với thiết kế vô trùng của chúng, kiểm soát tham số chính xác, tuân thủ GMP và hiệu suất pha loãng hiệu quả,đã trở thành thiết bị quan trọng để thúc đẩy việc nâng cấp các quy trình ức chế vô trùng trong ngành công nghiệp dược phẩmĐối với các nhà sản xuất phải đối mặt với những thách thức tương tự trong sản xuất dược phẩm nhũ hóa,sự lựa chọn hợp lý của các chất pha loãng cấp dược phẩm và tối ưu hóa quá trình phù hợp có thể thực hiện hiệu quả chuyển đổi từ "sản phẩm đủ điều kiện" sang "sản phẩm chất lượng cao", các sản phẩm phù hợp", giúp ngành công nghiệp chuyển sang một con đường phát triển an toàn, hiệu quả và phù hợp với quy định.
