การ ศึกษา กรณี: เอมูลซีเฟียร์ ประเภท ยา เปลี่ยนแปลง กระบวนการ เอมูลซีเฟียร์ แบบ ไม่ มี สาร
ในอุตสาหกรรมผลิตภัณฑ์ การผสมผสานเป็นการดําเนินงานของหน่วยที่สําคัญที่ส่งผลกระทบตรงต่อประสิทธิภาพของยา ความปลอดภัย ความมั่นคง และการปฏิบัติตามวิธีการผลิตที่ดี (GMP)สําหรับผู้ผลิตยาที่ผลิตยาแบบเอ็มลูเซีย เช่น เอ็มลูเซียสําหรับฉีด, น้ํามันสับทอดท้องถิ่น และระบบการส่งยาแบบลิปโซมอล เพื่อบรรลุการควบคุมขนาดอนุภาคอย่างแม่นยํา การรักษาความไร้สมรรถนะตลอดกระบวนการ การรับประกันความสม่ําเสมอจากชุดต่อชุดและตอบสนองความต้องการกฎหมายที่เข้มงวด เป็นโจทย์สําคัญในการผลิตขนาดใหญ่การศึกษากรณีนี้รายละเอียดวิธีการผู้ผลิตยาแก้ไขปัญหาขัดขวางกระบวนการที่เกิดขึ้นมานาน โดยการนําตัวผสมกรองในระดับยาการปรับปรุงคุณภาพสินค้าอย่างครบวงจร, การปฏิบัติตามกฎหมาย และประสิทธิภาพการผลิต โดยไม่เปิดเผยชื่อของบริษัท
1สถานการณ์และความท้าทาย
ผู้ผลิตเน้นการ R&D และการผลิตยาแบบยาที่ไม่อ่อนแอ โดยมีสายสินค้าที่ครอบคลุมเอมูลชั่นฉีดในหลอดเลือดดํา (เช่น เอมูลชั่นไขมันสําหรับอาหารทางหลอดเลือดดํา),น้ํามันสับที่ป้องกันเชื้อแบคทีเรียในสถานที่ และสรรพยาแบบลิปโซมสําหรับการส่งยาที่เป้าหมาย ก่อนการนํามาใช้สารขีดน้ํามันในระดับยาบริษัทพึ่งพาเครื่องผสมผสานแบบด่วนแบบดั้งเดิมสําหรับกระบวนการกระเทียมเนื่องจากความต้องการการกํากับเกี่ยวกับคุณภาพและความไร้สมบูรณ์ของยายังคงเข้มข้น และความต้องการของตลาดสําหรับรูปแบบการผสมผสานที่มีคุณภาพสูงเพิ่มขึ้นความจํากัดของอุปกรณ์ประเพณี, สร้างปัญหาสําคัญหลายอย่างต่อการดําเนินงานการผลิต:
1.1 การรับประกันความไร้สมรรถนะที่ไม่เพียงพอและความเสี่ยงในการติดเชื้อที่สูง
เครื่องผสมแบบดั้งเดิมขาดการออกแบบที่ปิดและไร้เชื้อเพลิง โดยมีช่องให้อาหารที่เปิดเผย และพื้นผิวที่ติดต่อที่ไม่ไร้เชื้อเพลิงความเสี่ยงของการปนเปื้อนด้วยจุลินทรีย์และการสะสมสารพิษในร่างกายสูง เนื่องจากไม่สามารถรักษาสภาพแวดล้อมที่ไม่มีสารพิษได้ตลอดกระบวนการขีดขีดการทดสอบเชื้อราจุลินทรีย์ประจําการแสดงให้เห็นว่า 3-5% ของชุดมีจํานวนเชื้อราจุลินทรีย์เกินขีดจํากัด (≤ 10 CFU / mL) ที่กําหนดไว้ในยาที่ส่งผลกระทบอย่างร้ายแรงต่อตารางการผลิตและความปลอดภัยของสินค้า.
1.2 การควบคุมขนาดอนุภาคที่ต่ํากว่ามาตรฐานสําหรับยาฉีด
สําหรับสารสกัดฉีด การกระจายขนาดอนุภาค (PSD) เป็นลักษณะคุณภาพที่สําคัญ อนุภาคที่ใหญ่กว่า 1 μm อาจทําให้เกิดการอุดตันหรือปฏิกิริยาข้างเคียงในผู้ป่วยเครื่องผสมแบบดั้งเดิมมีแรงตัดที่ไม่เพียงพอ, ด้วยความดันการทํางานสูงสุดเพียง 500 บาร์, ส่งผลให้มีขนาดอนุภาคของผลิตภัณฑ์ในช่วง 2-5 μm, ซึ่งไม่สามารถตอบสนองความต้องการของยา D90 ≤ 1 μm.การกระจายขนาดอนุภาคกว้าง (ช่วง D90-D10 ≥ 3 μm)ส่งผลให้มีอัตราการปล่อยยาที่ไม่สม่ําเสมอ และมีประสิทธิภาพในการรักษาที่ลดลง
1.3 ความสอดคล้องไม่ดีระหว่างชุดกับชุด และความเสี่ยงในการปฏิบัติตามกฎหมาย
อุปกรณ์ประเพณีขาดการควบคุมพาราเมตรกระบวนการที่แม่นยําและฟังก์ชันการติดตามข้อมูล ปาราเมตรสําคัญเช่นอัตราการตัด, อุณหภูมิและความดันสามารถปรับได้เพียงด้วยมือส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่สําคัญของสภาพกระบวนการระหว่างชุดความเบี่ยงเบนมาตรฐานสัมพันธ์ (RSD) ของขนาดอนุภาคและความแน่นระหว่างชุดเกิน 8% ไม่สามารถตอบสนองความต้องการ GMP สําหรับความสม่ําเสมอของชุดอุปกรณ์ไม่สามารถจัดทําบันทึกข้อมูลกระบวนการที่สมบูรณ์แบบ, เพิ่มความเสี่ยงของการไม่ปฏิบัติตามในระหว่างการตรวจสอบกฎหมาย
1.4 ความยากลําบากในการทําความสะอาดและรับรองที่ไม่มีประสิทธิภาพ
เครื่องผสมแบบดั้งเดิมมีโครงสร้างภายในที่ซับซ้อนและมีมุมที่ตาย ทําให้การทําความสะอาดด้วยมือยากที่จะกําจัดวัสดุที่เหลือและการรับรองการทําความสะอาดไม่สามารถตอบสนองความต้องการขีดจํากัดของสารเหลือได้อย่างต่อเนื่อง (≤10 ppm)การติดเชื้อแพร่ข้ามระหว่างการจัดทําที่แตกต่างกันเป็นความเสี่ยงที่เป็นไปได้และการขาดการทําความสะอาดออนไลน์ (CIP) และการ sterilization (SIP) กําหนดหน้าที่ยังกั้นการปฏิบัติตาม GMP การทําความสะอาด.
1.5 วงจรการผลิตยาวและการสูญเสียวัตถุดิบสูง
กระบวนการทําเอมูลซีฟิชั่นแบบดั้งเดิมต้องใช้หลายขั้นตอนของการปั่น, homogenization, และการกรองแบบไร้สาระด้วยชุดเดียวของ 200 ลิตรของสารละลายฉีดฉีด ใช้เวลาถึง 80 นาทีในการสมบูรณ์เนื่องจากความสม่ําเสมอของการหมักและความเสี่ยงของการปนเปื้อนที่ไม่ดี อัตราการรับรองผลิตภัณฑ์มีเพียง 91% ส่งผลให้เกิดการสูญเสียวัตถุดิบ 6-10 กิโลกรัมต่อชุดการตัดความเชื่อมโยงระหว่างการพัฒนารูปแบบในขนาดห้องปฏิบัติการ และปารามิเตอร์การผลิตอุตสาหกรรม ต้องการการปรับซ้ํา 4-6 ครั้งระหว่างการปรับขนาด, ขยายวงจร R & D ของผลิตภัณฑ์เป็น 3-4 เดือน
2การแก้ไข: การนํามาใช้สารระบายน้ําประเภทยา
เพื่อแก้ปัญหาข้างต้นผู้ผลิตได้ทําการวิจัยอย่างลึกซึ้งเกี่ยวกับอุปกรณ์การเอมูลซีฟิชั่นยา และเลือกเอมูลซีฟิชั่นประเภทยาที่มีระบบ homogenization ความดันสูงบูรณาการ, การออกแบบที่ปิดและไร้สาระ และฟังก์ชันควบคุมกระบวนการที่สอดคล้องกับ GMPที่มีปริมาตรและลักษณะทางเทคนิคหลัก ดังนี้:
- ระยะความดันการทํางาน: 700-1500 บาร์ การควบคุมความดันโดยไม่ขั้นตอนเพื่อควบคุมการตัดที่แม่นยํา
- ปริมาตรของถังเอมูลซีฟิชั่น: 250L, ผลิตจากเหล็กไร้ขัด 316L (เข้ากันได้ด้วยชีวภาพ, ทนทานต่อการกัดกร่อน)
- การออกแบบความไม่สมบูรณ์แบบ: ระบบปิดที่มีช่องอาหาร/การปล่อยที่ไม่สมบูรณ์แบบ, ฟังก์ชัน SIP (Sterilization in Place) (121 °C, 30 นาที) สําหรับการ sterilization ออนไลน์
- ระบบทําความสะอาด: CIP (Cleaning in Place) พร้อมกระปุกฉีดหลายจุด, รองรับการรับรองการทําความสะอาดและการตรวจพบซาก
- ระบบควบคุมอุณหภูมิ: 20-100°C ความแม่นยํา ± 0.5°C พร้อมเครื่องปรับความเย็นเพื่อปกป้องสารประกอบการยาที่มีความรู้สึกต่อความร้อน (APIs)
- ระบบควบคุม: ระบบควบคุม PLC ที่มีปัญญา ด้วยการบันทึกข้อมูลที่สอดคล้องกับ GMP, การเก็บปริมาตร และฟังก์ชันการตรวจสอบ
- โครงสร้างโรเตอร์-สเตอเตอร์: โรเตอร์แบบสแตนเลสที่มีเส้นผ่าด้วยวาล์ว homogenizing ความดันสูงสําหรับการลดขนาดอนุภาค ultra-fine
- องศาความว่าง: -0.095 MPa, การผสมผสานแบบอนาเอโรบิกเพื่อป้องกันการออกซิเดชั่นของ API และการเติบโตของจุลินทรีย์
ด้วยความร่วมมือกับทีมงานเทคนิคของผู้จําหน่ายอุปกรณ์ ผู้ผลิตได้ปรับปรุงกระบวนการทําเอมูลซีฟิชั่นทั้งหมดให้ตรงกับอุปกรณ์ประเภทยารวมถึงการบํารุงรักษาก่อนของวัสดุพรูแบบไร้สาร, ลําดับการให้อาหารที่ปิด, การปรับความดันในระยะ และการกรองแบบไร้เชื้อหลังการกรองการดําเนินงานแบบมาตรฐาน (SOP) ได้ถูกจัดตั้งเพื่อให้แน่ใจว่ามีการปฏิบัติตามข้อบังคับของ GMP อย่างเต็มที่ตลอดกระบวนการ.
3. ผลการดําเนินงานและการตรวจสอบข้อมูล
หลังจากใช้อุปกรณ์มา 4 เดือน ปรับปรุงกระบวนการ และตรวจสอบการผลิตชุดการปฏิบัติตามกฎหมาย, และประสิทธิภาพการผลิต ผลเชิงเฉพาะถูกตรวจสอบด้วยข้อมูลเป้าหมายและการตรวจสอบตามกฎหมาย ดังนี้
3.1 การรับประกันความไร้สมรรถนะอย่างเข้มงวด และการปนเปื้อนแบบศูนย์
การออกแบบที่ปิดและไม่มีเชื้อโรค และฟังก์ชัน SIP/CIP ของสารสับสนประเภทยาได้กําจัดความเสี่ยงของการติดเชื้อเชื้อโรคการทดสอบจํานวนเชื้อโรคแสดงให้เห็นว่าชุดทั้งหมดตรงกับขั้นต่ํา (≤10 CFU/mL), และปริมาณสารพิษภายในร่างกายจะต่ํากว่า 0.25 EU/mL อย่างต่อเนื่อง ซึ่งตรงกับความต้องการของยาสําหรับยาฉีดการปรับปรุงความปลอดภัยของผลิตภัณฑ์ให้ดีขึ้น.
3.2 การควบคุมขนาดอนุภาคอย่างแม่นยํา ตอบสนองมาตรฐานสําหรับเครื่องฉีด
ด้วยความดันสูง homogenization (สูงสุด 1500 บาร์) และการออกแบบ shear ที่ดีที่สุด อุปกรณ์สามารถลดขนาดอนุภาคของสูตร emulsified เป็น 0.5-1 μm ได้อย่างมีประสิทธิภาพการตรวจจับขนาดอนุภาคเลเซอร์แสดงให้เห็นว่าช่วงการกระจายขนาดอนุภาค (D90-D10) คือ ≤ 1.5 μm และ D90 ถูกควบคุมอย่างมั่นคงต่ํากว่า 1 μm ตอบสนองอย่างสมบูรณ์แบบกับความต้องการของยาสําหรับสารสกัดในฉีด ขนาดอนุภาคที่เหมือนกันทําให้มีอัตราการปล่อยยาที่คงโดยมี RSD การปล่อยยาใน vitro ลดจาก 12% เป็น 3%.
3.3 การปรับปรุงความสอดคล้องของชุดและความสอดคล้องกับกฎหมาย
ระบบควบคุมปัญญา PLC ได้รับการควบคุมแม่นยําของปริมาตรสําคัญ (ความดัน อุณหภูมิ, เวลาตัดด้วยความแม่นยําการปรับของ ± 1 บาร์และ ± 0.5 °C,และปริมาณ API ระหว่างชุดลดลงเป็น ≤ 2% ตอบสนองความต้องการของ GMP สําหรับความสม่ําเสมอของชุดปฏิบัติการบันทึกข้อมูลและการตรวจสอบร่องรอยของอุปกรณ์ ตอบสนองอย่างเต็มที่ตามความต้องการของกฎหมายเกี่ยวกับการติดตามกระบวนการ, และผู้ผลิตผ่านการตรวจ GMP โดยเจ้าหน้าที่กํากับโดยไม่พบความไม่สอดคล้อง
3.4 การทําความสะอาดที่มีประสิทธิภาพและการรับรองที่ประสบความสําเร็จ
ระบบ CIP ที่มีกระปุกฉีดหลายจุดกําจัดมุมตายในอุปกรณ์และการผสมผสาน CIP และ SIP ทําให้เวลาในการทําความสะอาดและฆ่าเชื้อในแต่ละชุดลดลงจาก 60 นาทีเป็น 20 นาทีผลการตรวจสอบการทําความสะอาดแสดงว่าสารเหลืออยู่ภายใต้ 5 ppm อย่างต่อเนื่อง อยู่ในขอบเขต 10 ppmและกระบวนการทําความสะอาดได้รับการรับรองอย่างสมบูรณ์แบบตามความต้องการของ GMP.
3.5 วงจรการผลิตที่สั้นลง และการสูญเสียวัตถุดิบที่ลดลง
หน้าที่ homogenization และ emulsification ความดันสูงที่บูรณาการทําให้กระบวนการผลิตง่ายขึ้นการลดเวลาการระบายน้ํายาสําหรับชุดเดียว 200 ลิตร จาก 80 นาที เป็น 35 นาทีอัตราการรับรองผลิตภัณฑ์เพิ่มขึ้นจาก 91% เป็น 99.8% ลดการสูญเสียวัตถุดิบต่อชุดจาก 6-10 กิโลกรัม เป็นน้อยกว่า 0.5 กิโลกรัม ส่งผลให้การประหยัดค่าใช้จ่ายวัตถุดิบประมาณ 18% ต่อปีฟังก์ชันการจําลองพาราเมตรของอุปกรณ์ทําความเข้าใจการเชื่อมต่อที่เรียบร้อยระหว่างขนาดห้องปฏิบัติการและการผลิตอุตสาหกรรม, ลดวงจร R & D ของผลิตภัณฑ์จาก 3-4 เดือนเป็น 1.5 เดือน
4. ประสบการณ์ในการปรับปรุงกระบวนการ
ในกระบวนการการใช้สารขีดเหลืองประเภทยาผู้ผลิตสรุปชุดประสบการณ์ในการปรับปรุงกระบวนการที่สอดคล้องกับ GMP รวมถึงลักษณะของยา, ที่ให้ข้อมูลสําหรับการผลิตและอุตสาหกรรมที่ต่อมา:
- การรักษาก่อนของวัสดุแพร่ที่ไร้สภาพ: วัสดุแพร่ในระยะน้ํามันและระยะน้ําถูกกรองก่อนผ่านกรองไร้สภาพ 0.22 μm เพื่อกําจัดสารสกปรกและจุลินทรีย์API ที่มีความรู้สึกต่อความร้อนจะละลายในอุณหภูมิ 30-40 °C เพื่อหลีกเลี่ยงการละลาย.
- ระบบการให้อาหารปิด: ใช้ระบบการให้อาหาร "น้ําในน้ํามัน" แบบไร้สารพิษ โดยใช้วัสดุแพร่ขนส่งผ่านเชือกไร้สารพิษ เพื่อหลีกเลี่ยงการติดต่อกับสิ่งแวดล้อมภายนอกขั้นตอนน้ํามันถูกเพิ่มเข้าไปในขั้นตอนน้ําในอัตรา 3-8 mL/นาที ภายใต้ความดันต่ํา (300 บาร์) เพื่อป้องกันการรวมตัวในท้องถิ่น.
- การปรับความดันเป็นขั้นตอน:ใช้โหมดการเพิ่มความดัน gradient "300 bar (5 นาที) - 800 bar (5 นาที) - 1200 bar (10 นาที) " เพื่อหลีกเลี่ยงการทําลาย API ที่เกิดจากความดันสูงทันทีและรับประกันการระเหยแบบเรียบร้อย.
- การควบคุมอุณหภูมิและระยะว่าง: อุณหภูมิการหมักหมักหมักหมักถูกควบคุมที่ 45-60 °C เพื่อสมดุลประสิทธิภาพการหมักหมักหมักและความมั่นคงของ APIการผสมผสานระยะว่างถูกรักษาตลอดกระบวนการเพื่อกําจัดกระบอกอากาศและป้องกันการออกซิเดชั่น.
- การรักษาหลังการผสมผสาน: หลังจากการผสมผสาน ผลิตภัณฑ์จะเย็นลงถึง 25 ± 2 °C ในอัตรา 1 °C / นาที ภายใต้ความดันต่ํา, จากนั้นต้องผ่านการกรองแบบไร้เชื้อ (0.22 μm) และเติมในสภาพแวดล้อมที่ไร้เชื้อของประเภท 100.
5สรุป
การนํามาใช้สารขีดน้ํามันในประเภทยาภัณฑ์ได้แก้ไขปัญหาอย่างสําคัญของกระบวนการที่ผู้ผลิตเผชิญกับการขีดน้ํามันแบบไร้สารการปรับปรุงคุณภาพสินค้าให้ดีขึ้นจากมุมมองของคุณภาพสินค้าการควบคุมขนาดอนุภาคอย่างแม่นยํา และการรับประกันความไร้สมรรถนะอย่างเข้มงวด ได้เพิ่มประสิทธิภาพและความปลอดภัยของยาจากมุมมองของการปฏิบัติตามกฎหมาย การออกแบบของอุปกรณ์ที่สอดคล้องกับ GMP,และการทําความสะอาดฟังก์ชันการรับรองได้กําจัดความเสี่ยงความเป็นมา, การวางพื้นฐานที่แข็งแกร่งสําหรับการตรวจสอบตามกฎหมายและกระบวนการที่เรียบง่ายได้สร้างประโยชน์ทางเศรษฐกิจที่สําคัญจากมุมมองของ R & D และนวัตกรรม การเชื่อมโยงกันอย่างต่อเนื่องระหว่างห้องปฏิบัติการและการผลิตอุตสาหกรรมได้เร่งการเปิดตัวของสูตร emulsified ใหม่
กรณีนี้แสดงให้เห็นอย่างเต็มที่ว่าสารบรรจุน้ํายาประเภทยาภัณฑ์ ด้วยการออกแบบที่ไร้สาระ การควบคุมปริมาตรที่แม่นยําได้กลายเป็นอุปกรณ์สําคัญในการส่งเสริมการปรับปรุงกระบวนการทําเอมูลซีฟิชั่นแบบไร้สมบูรณ์ในอุตสาหกรรมยาสําหรับผู้ผลิตที่เผชิญกับโจทย์ที่คล้ายกันในการผลิตยาการคัดเลือกอย่างมีเหตุผลของสารบรรจุน้ํายาประเภทยาและการปรับปรุงกระบวนการที่ตรงกัน สามารถทําให้การเปลี่ยนแปลงจาก "ผลิตภัณฑ์ที่มีคุณภาพ" เป็น "ผลิตภัณฑ์ที่มีคุณภาพสูง" ได้อย่างมีประสิทธิภาพ, ผลิตภัณฑ์ที่สอดคล้อง" ช่วยให้อุตสาหกรรมเคลื่อนย้ายไปสู่เส้นทางการพัฒนาที่ปลอดภัย, ประสิทธิภาพและสอดคล้องกับกฎหมาย
ข้อความของคุณจะต้องอยู่ระหว่าง 20-3,000 ตัวอักษร!