مطالعه موردی: امولسیفرهای دارویی در فرآیند امولسیفاسیون استریل انقلاب ایجاد می کنند
در صنعت داروسازی، امولسیفیکیشن یک عملیات واحد حیاتی است که به طور مستقیم بر اثربخشی دارو، ایمنی، ثبات و انطباق با شیوه های تولید خوب (GMP) تأثیر می گذارد.برای تولید کنندگان تولید کننده فرموله های دارویی امولسیون شده مانند امولسیون های تزریقی، مرهم های موضعی و سیستم های تحویل داروی لیپوزومال، دستیابی به کنترل دقیق اندازه ذرات، حفظ ناباروری در طول فرآیند، اطمینان از سازگاری دسته به دسته،و برآورده کردن الزامات قانونی سختگیرانه چالش های اصلی در تولید در مقیاس بزرگ هستنداین مطالعه موردی توضیح می دهد که چگونه یک تولید کننده دارویی با معرفی یک ایمولسیفیر دارویی، از تنگه های طولانی مدت فرآیند عبور کرد.تحقق ارتقاء جامع کیفیت محصول، انطباق با مقررات و بهره وری تولید بدون افشای نام شرکت.
1پیشینه و چالش ها
تولید کننده بر تحقیق و توسعه و تولید فرمول های دارویی استریل تمرکز دارد، با یک خط محصول شامل ایمولسیون های تزریقی وریدی (به عنوان مثال، ایمولسیون های چربی برای تغذیه پارنترا),مرهم های ضد باکتریایی موضعی و فرمول های لیپوزومی برای تزریق داروهای هدفمند.این شرکت به مخلوط کننده های سنتی با قدرت برش بالا برای فرآیندهای امولسیفیکیشن متکی بود.با ادامه تشدید الزامات نظارتی برای کیفیت دارویی و ناباروری، و افزایش تقاضای بازار برای فرمول های امولسیف شده با کیفیت بالا،محدودیت های تجهیزات سنتی به طور فزاینده ای برجسته شد، که چالش های متعددی برای عملیات تولید ایجاد می کند:
1.1 عدم اطمینان از ناباروری و خطر آلودگی بالا
مخلوط کننده های سنتی فاقد یک طراحی استریل بسته، با پورتهای تغذیه ای آشکار و سطوح تماس غیر استریل بودند.خطر آلودگی میکروبی و انباشت اندوتوکسین به دلیل عدم توانایی در حفظ یک محیط استریل در طول فرآیند امولسیفیکیشن بالا بود.آزمایشات میکروبی روتین نشان داد که 3-5٪ از دسته ها دارای تعداد میکروبی بیش از حد (≤10 CFU / ml) مشخص شده در داروسازی هستند که نیاز به کار مجدد یا خرابکاری دارند.که به طور جدی بر برنامه های تولید و ایمنی محصول تأثیر گذاشته است.
1.2 کنترل اندازه ذرات ناقص برای فرمول های تزریقی
برای امولسیون های تزریقی، توزیع اندازه ذرات (PSD) یک ویژگی کیفیت حیاتی است. ذرات بزرگتر از 1 μm ممکن است باعث ایجاد ایمبولیا یا واکنش های جانبی در بیماران شوند.مخلوط کننده های سنتی قدرت برش کافی نداشتند، با حداکثر فشار عملیاتی تنها 500 بار، که منجر به یک محدوده اندازه ذرات محصول 2-5 μm می شود، که نیاز داروسازی D90 ≤ 1 μm را برآورده نمی کند. علاوه بر این،توزیع اندازه ذرات گسترده بود (فاصل D90-D10 ≥ 3 μm)، که منجر به میزان انتشار نامتعادل دارو و کاهش اثربخشی درمانی می شود.
1.3 عدم سازگاری کم در دسته به دسته و خطرات انطباق با مقررات
تجهیزات سنتی فاقد کنترل دقیق پارامترهای فرآیند و قابلیت ردیابی داده ها بودند. پارامترهای کلیدی مانند سرعت برش، دمای و فشار فقط می توانستند به صورت دستی تنظیم شوند.که منجر به نوسانات قابل توجهی در شرایط فرآیند بین دسته ها می شودانحراف استاندارد نسبی (RSD) از اندازه ذرات و لزگی بین دسته ها بیش از 8٪ بود و الزامات GMP برای ثبات دسته را برآورده نمی کرد.تجهیزات نمی توانند سوابق کامل داده های فرآیند را ارائه دهند.، افزایش خطر عدم انطباق در طول بازرسی های نظارتی.
1.4 دشواری های پاکسازی و تأیید ناکارآمد
مخلوط کننده های سنتی دارای ساختارهای داخلی پیچیده ای با گوشه های مرده بودند که تمیز کردن دستی را برای از بین بردن مواد باقیمانده دشوار می کرد.و تایید تمیز کردن نمی تواند به طور مداوم الزامات محدوده باقیمانده را برآورده کند (≤10 ppm)آلودگی متقاطع بین فرمول های مختلف یک خطر بالقوه بود.و عدم وجود تمیز کردن آنلاین (CIP) و عملکردهای استریلیزه (SIP) همچنان مانع از انطباق با الزامات اعتبارپذیری تمیز کردن GMP شد..
1.5 چرخه تولید طولانی و از دست دادن مواد اولیه بالا
فرآیند امولسیفیکیشن سنتی مستلزم چندین مرحله از مخلوط کردن، همگونی و فیلتر کردن استریل است.با یک دسته از 200 لیتر امولسیون تزریقی که تا 80 دقیقه طول می کشد تا کامل شودبه دلیل یکنواخت ضعیف امولسیفیکیشن و خطرات آلودگی، نرخ واجد شرایط محصول تنها 91٪ بود که منجر به از دست دادن مواد خام 6-10 کیلوگرم در هر دسته شد.قطع ارتباط بین توسعه فرمول در مقیاس آزمایشگاهی و پارامترهای تولید صنعتی نیاز به 4-6 تنظیم مکرر در طول مقیاس، که چرخه تحقیق و توسعه محصول را به 3-4 ماه افزایش می دهد.
2راه حل: معرفی امولسیفرهای داروسازی
برای مقابله با چالش های فوق،تولید کننده تحقیقات عمیق در مورد تجهیزات امولسیفیکیشن دارویی انجام داده و یک امولسیفایر دارویی با همگونی سازی فشارهای بالا را انتخاب کرده است، طراحی استریل بسته و عملکردهای کنترل فرآیند سازگار با GMP. تجهیزات به طور خاص برای فرمول های دارویی استریل طراحی شده است،با پارامترهای فنی اصلی و ویژگی های زیر::
- محدوده فشار عملیاتی: 700-1500 بار، تنظیم فشار بدون گام برای کنترل دقیق برش
- حجم مخزن امولسیفیکیشن: 250L، ساخته شده از فولاد ضد زنگ 316L (بیولوژیکی سازگار، مقاوم در برابر خوردگی)
- طراحی استریلیتی: سیستم بسته با پورتهای تغذیه / تخلیه استریلی، عملکرد SIP (استریلیزه در محل) (121 °C، 30 دقیقه) برای استریلیزه آنلاین
- سیستم تمیز کردن: CIP ( تمیز کردن در محل) با نوزل های اسپری چند نقطه ای، پشتیبانی از تأیید تمیز کردن و تشخیص بقایای
- کنترل دمای: 20-100°C، دقت ±0.5°C، با ژاکت خنک کننده برای محافظت از مواد دارویی فعال حساس به گرما (API)
- سیستم کنترل: کنترل هوشمند PLC با ثبت داده های سازگار با GMP، ذخیره پارامتر و عملکردهای ردیابی حسابرسی
- ساختار روتور-استاتور: روتور دنده دار با فشار بالا برای کاهش اندازه ذرات بسیار ظریف
- درجه خلاء: -0.095 MPa، امولسیفاسیون بی هوا برای جلوگیری از اکسیداسیون APIs و رشد میکروبی
در همکاری با تیم فنی تامین کننده تجهیزات، سازنده کل فرآیند امولسیفیکیشن را بهینه سازی کرد تا با تجهیزات داروسازی مطابقت داشته باشد.از جمله پیش پردازش مواد اولیه استریل، دنباله تغذیه بسته، تنظیم فشار مرحله ای و فیلتراسیون استریل پس از امولسیفیکیشن.یک روش عملیاتی استاندارد (SOP) برای اطمینان از انطباق کامل با الزامات GMP در طول فرآیند ایجاد شد.
3اثرات اجرای و بررسی داده ها
پس از چهار ماه راه اندازی تجهیزات، بهینه سازی فرآیند و تأیید تولید دسته، امولسیفرهای درجه داروسازی به بهبود قابل توجهی در کیفیت محصول دست یافتند،انطباق مقرراتاثرات خاص با داده های عینی و بازرسی های نظارتی به شرح زیر تأیید شد:
3.1 تضمین استریلیتی سختگیرانه و آلودگی صفر
طراحی استریل بسته و توابع SIP / CIP امولسیفرهای درجه داروسازی خطرات آلودگی میکروبی را از بین برد.آزمایش تعداد میکروبی ها نشان داد که تمام دسته ها به حد (≤10 CFU/ml) رسیده اند.، و سطح اندوتوکسین به طور مداوم کمتر از 0.25 EU / ml بود، که کاملا با الزامات داروسازی برای فرمول های تزریقی مطابقت دارد.بهبود قابل توجهی در ایمنی محصولات.
3.2 کنترل دقیق اندازه ذرات با استانداردهای تزریقی مطابقت دارد
با همسان سازی با فشار بالا (تا 1500 بار) و طراحی بهینه شده برش ، تجهیزات به طور موثر اندازه ذرات فرمول های امولسیفی شده را به 0.5-1 μm کاهش دادند.تشخیص تجزیه کننده اندازه ذرات لیزر نشان داد که دامنه توزیع اندازه ذرات (D90-D10) ≤1.5 μm، و D90 به طور پایدار تحت کنترل 1 μm بود که به طور کامل الزامات داروسازی برای ایمولسیون های تزریقی را برآورده می کند. اندازه ذرات یکنواخت باعث میزان آزادسازی ثابت دارو شد.با کاهش RSD آزاد شدن دارو در آزمایشگاه از 12٪ به 3٪.
3.3 هماهنگی و انطباق با مقررات افزایش یافته
سیستم کنترل هوشمند PLC کنترل دقیق پارامترهای کلیدی (ضغط، دمای، زمان برش) را با دقت تنظیم ± 1 بار و ± 0.5 °C تحقق بخشید.,و محتوای API بین دسته ها به ≤2٪ کاهش یافته است، که الزامات GMP برای سازگاری دسته را برآورده می کند.عملکردهای ثبت داده ها و ردیابی حسابرسی تجهیزات به طور کامل الزامات قانونی برای ردیابی فرآیند را برآورده می کند، و سازنده با موفقیت یک بازرسی GMP توسط سازمان نظارتی را بدون عدم مطابقت پشت سر گذاشت.
3.4 تمیز کردن کارآمد و تأیید موفقیت آمیز
سیستم CIP با نوزل های اسپری چند نقطه ای گوشه های مرده در تجهیزات را از بین برد.و ترکیب CIP و SIP زمان تمیز کردن و استریلیزه کردن هر دسته را از 60 دقیقه به 20 دقیقه کاهش داد.نتایج تایید تمیز کردن نشان داد که مواد باقیمانده به طور مداوم کمتر از 5 ppm، به خوبی در محدوده 10 ppm بود. خطرات آلودگی متقابل به طور کامل از بین رفت.و فرآیند تمیز کردن به طور کامل مطابق با الزامات GMP تأیید شده است.
3.5 چرخه تولید کوتاه شده و کاهش از دست دادن مواد اولیه
عملکرد یکپارچه هوموجنیزه کردن و امولسیفیکیشن با فشار بالا فرآیند تولید را ساده تر کرد.کاهش زمان امولسیفکیشن برای یک دسته 200 لیتر از 80 دقیقه به 35 دقیقه ٪ کارایی تولید 56٪ افزایش یافتنرخ صلاحیت محصول از 91٪ به 99.8٪ افزایش یافت و از دست دادن مواد اولیه در هر دسته از 6-10 کیلوگرم به کمتر از 0.5 کیلوگرم کاهش یافت و در نتیجه صرفه جویی سالانه در هزینه مواد اولیه حدود 18٪ بود.عملکرد تکرار پارامتر تجهیزات، ارتباط یکپارچه بین مقیاس آزمایشگاهی و تولید صنعتی را تحقق بخشید، که چرخه تحقیق و توسعه محصول را از ۳ تا ۴ ماه به ۱.۵ ماه کاهش می دهد.
4تجربه بهینه سازی فرآیند
در فرآیند استفاده از امولفایرهای دارویی،تولید کننده مجموعه ای از تجربیات بهینه سازی فرآیند مطابق با GMP را در ترکیب با ویژگی های فرمولاسیون دارویی خلاصه کرده است.، ارائه مرجع برای تولید بعدی و همتایان صنعت:
- قبل از درمان مواد اولیه استریل: مواد اولیه فاز روغن و فاز آب از طریق فیلترهای استریل 0.22 μm برای حذف ناخالصی ها و میکروارگانیسم ها پیش فیلتر می شوند.APIs حساس به گرما در ۳۰ تا ۴۰ درجه سانتیگراد حل می شوند تا از تجزیه جلوگیری شود..
- دنباله تغذیه بسته: استفاده از حالت تغذیه استریلی "آب در روغن" با مواد خام حمل شده از طریق لوله های استریلی برای جلوگیری از تماس با محیط بیرونی.فاز روغن با سرعت 3-8 میلی لیتر در دقیقه با فشار پایین (300 بار) به فاز آب اضافه می شود تا از تجمع محلی جلوگیری شود..
- تنظیم فشار مرحله ای:استفاده از حالت افزایش فشار گرادینتی "300 بار (5 دقیقه) - 800 بار (5 دقیقه) - 1200 بار (10 دقیقه) " برای جلوگیری از تخریب API ناشی از فشار بالا و اطمینان از امولسیفاسیون یکنواخت.
- کنترل دمای و خلاء: دمای امولسیفیکیشن در 45-60°C کنترل می شود تا کارایی امولسیفیکیشن و ثبات API را متعادل کند.امولفاسیون خلاء در طول فرآیند برای حذف حباب های هوا و جلوگیری از اکسیداسیون حفظ می شود.
- درمان پس از امولسیفیکیشن: پس از امولسیفیکیشن، محصول با سرعت 1°C/دقیقه در فشار پایین به 25±2°C خنک می شود و سپس تحت فیلتراسیون استریل (0.22 μm) و در یک محیط استریل کلاس 100 پر شده است..
5نتیجه گیری
معرفی امولسیفایر درجه داروسازی به طور اساسی مشکلات اساسی فرآیند تولید کننده در امولسیفکیشن استریل را حل کرده است.دستیابی به پیشرفت های جامع در کیفیت محصول، انطباق با مقررات، بهره وری تولید و کنترل هزینه.کنترل دقیق اندازه ذرات و اطمینان دقیق از ناباروری، اثربخشی و ایمنی دارو را افزایش داده است.از منظر انطباق با مقررات، طراحی سازمانی مطابق با GMP، ردیابی داده ها،و عملکردهای تایید تمیز کردن خطرات انطباق را از بین برده اند، ایجاد یک پایه محکم برای بازرسی های نظارتی؛ از منظر کارایی تولید، چرخه کوتاه شده، کاهش زیان،و روند ساده شده مزایای اقتصادی قابل توجهی ایجاد کرده استاز منظر تحقیق و توسعه و نوآوری، ارتباط یکپارچه بین تولید آزمایشگاهی و صنعتی، راه اندازی فرمول های جدید امولسیفیکیشن را تسریع کرده است.
این مورد به طور کامل نشان می دهد که امولسیفرها در درجه داروسازی، با طراحی استریل، کنترل دقیق پارامترها، انطباق با GMP و عملکرد موثر امولسیفیشن،تبدیل به تجهیزات کلیدی برای ارتقای فرآیندهای امولسیفیکیشن استریل در صنعت داروسازی شده اند.برای تولید کنندگان با چالش های مشابه در تولید داروهای امولسیف شده،انتخاب منطقی امولفایزر های دارویی و بهینه سازی فرآیند تطبیق می تواند به طور موثر تحول از "محصولات واجد شرایط" به "محصولات با کیفیت بالا" را تحقق بخشد، محصولات سازگار" به صنعت کمک می کند تا به سمت مسیر توسعه ایمن تر، کارآمدتر و سازگار با مقررات حرکت کند.
پیام شما باید بین 20 تا 3000 کاراکتر باشد!