مطالعه موردی: آمولفایزر همجانس ساز دارویی که تولید فرمول نیمه جامد استریل را بهینه می کند
در تولید داروسازی، فرمول های نیمه جامد مانند مرهم های استریل، کرم ها و ژل های دارویی نیاز به کنترل دقیق بر ثبات امولسیون، اندازه ذرات، استریلیتی،و سازگاری دسته برای برآورده کردن استانداردهای GMP (استفاده از شیوه های تولید خوب) و اطمینان از اثربخشی درمانیاین مطالعه موردی بررسی می کند که چگونه یک ایمولسیفیر همجانس ساز درجه داروسازی به چالش های مهم تولید برای یک تاسیسات فرمولاسیون نیمه جامد استریل، بهبود کیفیت محصول،تضمین انطباق با مقررات، و بهبود کارایی عملیاتی بدون به خطر انداختن ایمنی بیمار.
پیشینه
این تاسیسات در تولید فرمول های نیمه جامد داروسازی استریل، از جمله مرهم های ضد التهابی، کرم های آنتی بیوتیک و ژلهای انتقال از طریق پوست تخصص دارد.مقیاس تولید آن از 200 تا 800 لیتر در هر دسته است، با الزامات سختگیرانه برای ناباروری (بدون آلودگی میکروبی قابل تشخیص) ، یکنواخت اندازه ذرات (≤5μm برای مواد تشکیل دهنده دارویی فعال / API) ،و ثبات بلند مدت امولسیون (مدت نگهداری 18 ماهه)قبل از استفاده از امولسیفایر درجه داروسازی، این تاسیسات به امولسیفایر های صنعتی اصلاح شده با تجهیزات پردازش استریل مستقل وابسته بود.این ساختار پراکنده تلاش می کرد تا نیازهای سخت تولید داروسازی را برآورده کند، که منجر به مشکلات تکراری کیفیت و انطباق می شود.
چالش ها
این کارخانه با پنج چالش اصلی در تولید فرمول نیمه جامد استریل مواجه بود:
- عدم ثبات ایمولسیون و اندازه ذرات: امولفایزر های صنعتی اصلاح شده نتوانستند کنترل دقیق اندازه ذرات را در هر دسته به دست آورند. اندازه ذرات API بین 3-12μm متفاوت بود.و 15 تا 18 درصد از دسته ها پس از 6 تا 8 ماه نگهداری، جداسازی روغن از آب را نشان دادند که بسیار کمتر از 18 ماه طول عمر مورد نیاز است.این ناسازگاری اثربخشی درمانی را به خطر می اندازد، زیرا قابلیت زیستی API به طور مستقیم با یکسانی پراکندگی ذرات مرتبط است.
- خطرات تضمین ناباروری: فرآیند قطعه بندی شده (خلوط کردن در امولفایزرها، سپس انتقال به مخازن استریل) فرصت هایی برای آلودگی میکروبی ایجاد کرد.انتقال دستی مواد و بسته بندی تجهیزات ناکافی منجر به 3-5٪ از آزمایش های ناباروری شد، که نیاز به پردازش مجدد یا دفع هزینه دارد. عدم طراحی استریل یکپارچه نیز حفظ یک محیط بی عمل کنترل شده در طول امولسیفیکیشن را دشوار می کند.
- شکاف های انطباق با مقررات: تجهیزات اصلاح شده فاقد عملکردهای ثبت پارامتر و ردیابی خودکار بودند. پارامترهای فرآیند حیاتی (CPP) مانند سرعت همگن سازی، دمای و زمان به صورت دستی ثبت شدند.افزایش خطر خطای انسانی و عدم رعایت الزامات FDA و EMA برای یکپارچگی داده هااین مرکز با مشاهدات مربوط به ردیابی نامکمل فرآیند در طول بازرسی GMP روبرو شد.
- تخریب API های حساس به گرما: بسیاری از APIs (به عنوان مثال، کورتیکواستروئیدها، آنتی بیوتیک ها) حساس به گرما بودند.امولفاسیون طولانی مدت و توزیع نامنظم دمای در اتاق مخلوط گرما محلی تولید می شود (افزایش دمای 8 تا 12 درجه سانتیگراد)این تغییر در قدرت API، منجر به دسته های شکست مشخصات قدرت.
- تمیز کردن ناکارآمد و خطرات آلودگی متقابل: امولفایزر های اصلاح شده دارای ساختارهای داخلی پیچیده با شکاف های سخت برای تمیز کردن بودند، که دستیابی به پاکسازی موثر بین دسته ها را دشوار می کرد.پروتکل های تمیز کردن دستی مورد نیاز 4-6 ساعت در هر تغییر دستهکشف API باقی مانده در 2٪ از دسته های بعدی خطر آلودگی متقابل را ایجاد می کند و قوانین پاکیزه دارویی را نقض می کند.
راه حل: استفاده از یک امولسیفایر استریل همجانس ساز دارویی
برای مقابله با این چالش ها، این تاسیسات در یک امولفایزر همجانس ساز استریل درجه داروسازی که برای تولید فرمول نیمه جامد طراحی شده است سرمایه گذاری کرد.تجهیزات دارای طراحی سازگار با GMP، کنترل های ناباروری یکپارچه و تنظیم دقیق فرآیند، با قابلیت های کلیدی متناسب با الزامات داروسازی:
- مواد داروسازی و طراحی استریل: تمام قطعات تماس از فولاد ضد زنگ SUS316L با سطوح الکتروپلیس شده (Ra ≤ 0.4μm) ساخته شده اند تا کمترین ریزش ذرات و تسهیل تمیز کردن را کاهش دهند.تجهیزات دارای یک طراحی کاملا مهر و موم با مهر و موم های مکانیکی دوگانه (فلورپولیمر درجه غذایی) و گاز بی اثر (نیترژن) برای حفظ یک محیط بی عمل در طول امولسیفیکیشناین دستگاه با پروتکل های SIP (استریلیزه در محل) سازگار بود و امکان استریلیزه کردن خودکار با بخار در دما 121 درجه سانتیگراد را برای 30 دقیقه فراهم می کرد.
- همسان سازی دقیق و کنترل ذرات: یک مجموعه استاتور-روتور با قدرت بالا (18-37kW) با تنظیم فرکانس سرعت متغیر (3500-14,000 rpm) نیروی برش یکنواخت تولید می کند.اطمینان از اینکه اندازه ذرات API به طور مداوم بین 2-5μm کنترل می شوداین سیستم شامل یک مانیتور اندازه ذرات در خط برای بازخورد در زمان واقعی است که امکان تنظیم پارامترهای همگن سازی را در طول تولید فراهم می کند.
- کنترل دمای یکپارچه و فرآیند: یک سیستم گرمایش و خنک سازی با کنترل دقیق دمای (مجموعه: 10-90 °C، دقت ± 0.5 °C) دمای امولسیفیکیشن مطلوب را حفظ کرد و از تخریب API ناشی از گرما جلوگیری کرد.سیستم به طور خودکار شدت خنک کننده را بر اساس داده های دمای زمان واقعی تنظیم می کند، محدود کردن نوسانات دمایی به ≤2°C در طول پردازش.
- اتوماسیون و ردیابی سازگار با GMP: یک سیستم کنترل مبتنی بر PLC با رابط صفحه لمسی که ثبت پارامترهای خودکار، ذخیره سازی دستور العمل (50+ فرمول) و مدیریت داده های دسته را در بر می گیرد.درجه خلاء) به صورت الکترونیکی با ردیاب های حسابرسی ثبت شده است.، اطمینان از یکپارچگی داده ها و انطباق با الزامات قانونی.این سیستم از یکپارچه سازی با سیستم مدیریت اطلاعات آزمایشگاهی (LIMS) برای ردیابی بی نقص کیفیت پشتیبانی می کند..
- یکپارچه سازی موثر CIP/SIP: سیستم های ساخته شده CIP (Clean-in-Place) با نوزل های اسپری با فشار بالا، دوز گیری خودکار مواد شوینده و چرخه های تمیز کردن با دمای کنترل شده زمان تمیز کردن را 60٪ (از 4-6 ساعت به 1.5-2 ساعت در هر دسته)عملکرد SIP مراحل تعقیم دستی را از بین می برد، اطمینان از پاکسازی مداوم و کاهش خطای انسانی.
فرآیند پیاده سازی شامل کالیبراسیون تجهیزات، اعتبارسنجی فرآیند استریل، آموزش اپراتور در مورد عملکرد سازگار با GMP و ادغام با خطوط تولید استریل موجود است.پرسنل فنی پارامترهای بهینه شده برای فرمول های مختلف: مرهم های ضد التهابی با سرعت 7500 دور در دقیقه برای 25 دقیقه در 45 درجه سانتیگراد پردازش شدند، در حالی که ژلهای ترانسدرمال برای تعادل یکسانی ذرات و ثبات API نیاز به 9،000 دور در دقیقه برای 20 دقیقه در 38 درجه سانتیگراد داشتند.
نتایج و پیشرفت ها
بعد از پنج ماه آزمايش، تاييد و بهبود فرآیند، اين امولفاير داروسازي باعث بهبود قابل اندازه گيري در کیفیت محصول، انطباق با مقررات،و بهره وری عملیاتی:
1. ثبات امولسیون و یکنواخت ذرات بهبود یافته
کنترل دقیق همگراسازی اطمینان حاصل می کند که اندازه ذرات API به طور مداوم در 2-5μm (CV ≤ 8٪) حفظ می شود و تغییرات دسته به دسته را از بین می برد.نرخ جدا شدن امولسیون پس از 18 ماه نگهداری به کمتر از 1٪ کاهش یافت، که طول عمر مورد نیاز را برآورده می کند.
2تضمین ناباروری بهبود یافته
طراحی کاملاً مهر و موم شده، پاکسازی نیتروژن و سیستم SIP یکپارچه خطر آلودگی میکروبی را از بین برد. نرخ عبور از آزمایش ناباروری از 95-97٪ به 99.8٪ افزایش یافت.بدون دسته هایی که به دلیل آلودگی نیاز به پردازش مجدد داشته باشنداین تاسیسات با موفقیت امولسیفایر را برای کلاس 100 (ISO 5) برای عملیات اتاق تمیز تأیید کردند، که با بالاترین استانداردهای تولید بی عمل مطابقت دارد.
3انطباق کامل با مقررات
ثبت داده های الکترونیکی خودکار و ردیاب های حسابرسی مشاهدات حسابرسی GMP مربوط به یکپارچگی داده ها را حل کرد. The system’s compliance with 21 CFR Part 11 (electronic records and signatures) and EMA Annex 1 (sterile medicinal products) ensured the facility passed subsequent regulatory inspections with zero non-conformitiesردیابی دسته ها ساده شده است، با دسترسی به تمام CPP ها و داده های کیفیت در زمان واقعی از طریق ادغام LIMS.
4حفاظت از API های حساس به گرما
کنترل دقیق دما و پارامترهای مطلوب همگراسازی تخریب API ناشی از گرما را از بین برد. حفظ قدرت API 22٪ بهبود یافت،و دسته هایی که مشخصات قدرت را برآورده نمی کنند از 7-9٪ به کمتر از 0 کاهش یافته است..5٪ این مرکز با موفقیت خط تولید خود را گسترش داد تا شامل فرمول های حساس به گرما (به عنوان مثال ژلهای ترانسدرمال غنی شده از ویتامین) شود که قبلاً غیرقابل استفاده بودند.
5بهبود بهره وری عملیاتی و کاهش هزینه ها
ادغام CIP / SIP زمان تغییر دسته را 60٪ کاهش داد و این امکان را برای افزایش ظرفیت تولید روزانه 40٪ (از 800 لیتر به 1120 لیتر) با همان نیروی کار فراهم کرد.هزینه های نیروی کار دستی به دلیل کنترل و تمیز کردن خودکار فرآیند، ۳۰ درصد کاهش یافته استکاهش پردازش مجدد و زباله منجر به 19 درصد کاهش هزینه های تولید واحد شد.
6کاهش خطرات آلودگی متقابل
سطوح الکتروپولیس شده و سیستم های CIP خودکار از پاک کردن گوشه های مرده جلوگیری کردند، با کاهش نرخ تشخیص API باقی مانده به صفر.این تاسیسات قادر به تولید فرمول های متعدد (از جمله کلاس های مختلف API) در یک تجهیزات بدون آلودگی متقابل بود.، بهبود انعطاف پذیری تولید.
اثرات بلند مدت و برنامه های آینده
استفاده از امولسیفایر درجه داروسازی موقعیت این مرکز را به عنوان یک تامین کننده قابل اعتماد از فرمول های نیمه جامد استریل تقویت کرده است.با نرخ تحویل در زمان بهبود از 88٪ به 99٪ به دلیل افزایش ثبات فرآیندسازگاری اعتباربخشی تجهیزات همچنین این امکان را برای این مرکز فراهم کرده است که برای فرمولاسیون های جدید، مجوز بازار بین المللی (به عنوان مثال FDA، EMA) را دنبال کند.
در آینده، این تاسیسات قصد دارد تا امولسیفایر را با ابزارهای بهینه سازی فرآیند مبتنی بر هوش مصنوعی ادغام کند تا پارامترهای مبتنی بر تغییرات API در زمان واقعی را بهبود بخشد.همچنین قصد دارد به کمپین های چند محصول با تغییر خودکار دستور العمل گسترش یابد، بهره برداری از کارایی CIP/SIP تجهیزات. علاوه بر این، این مرکز از گزارش های داده تجهیزات برای اجرای نگهداری پیش بینی استفاده خواهد کرد.کاهش زمان توقف برنامه ریزی نشده و افزایش عمر تجهیزات.
نتیجه گیری
برای تاسیسات داروسازی که فرمول های نیمه جامد استریل تولید می کنند، امولفایرهای همجانس ساز درجه داروسازی برای غلبه بر چالش های منحصر به فرد انطباق با مقررات حیاتی هستند.تضمین ناباروری، و ثبات API. این مورد نشان می دهد که یک امولسیاتور درجه داروسازی ساخته شده به این منظور می تواند بهبود تحول در کیفیت محصول، انطباق،و کارایی در حالی که به سخت ترین استانداردهای GMP و ایمنی بیمار پایبند است.
با هماهنگی قابلیت های تجهیزات با نیازهای تولید دارویی، از جمله طراحی استریل، کنترل دقیق فرآیند،و یکپارچگی داده ها تولید کنندگان دارویی می توانند مشکلات تولید را فوراً حل کنند، کاهش هزینه ها و باز کردن فرصت ها برای گسترش محصول و دسترسی به بازار جهانی.موفقیت این پیاده سازی ارزش تجهیزات داروسازی تخصصی را در هدایت رشد پایدار در تولید فرمولاسیون استریل برجسته می کند.
پیام شما باید بین 20 تا 3000 کاراکتر باشد!