Fallstudie: Optimierung der Produktion von mit Arzneimitteln belasteten Fettemulsionen mit Hochscherenemulgationstechnologie
In der pharmazeutischen Industrie stellt die Herstellung von mit Arzneimitteln beladenen Fettemulsionen eine typische Herausforderung bei der heterogenen Systemverarbeitung dar.die als kritische Liefermittel für fettlösliche pharmazeutische Wirkstoffe dienen, erfordern eine präzise Kontrolle der Tröpfchengrößenverteilung, der Phasestabilität und der API-Einheitlichkeit, um die therapeutische Wirksamkeit und die Patientensicherheit zu gewährleisten. This case study details the implementation of advanced high-shear emulsification equipment in addressing process inefficiencies and quality inconsistencies in the production of a 10% drug-loaded fat emulsion (DHA fish oil-based).
1Hintergrund und Herausforderungen des Prozesses
Der Herstellungsprozess der mit einem Arzneimittel beladenen Fettemulsion umfasste zwei Hauptphasen: eine Ölphase, bestehend aus Sojaöl und Lecithinpulver, und eine wässrige Phase, die gereinigtes Wasser enthielt.,Vor der Einführung neuer Emulgationsgeräte stand der Herstellungsprozess vor drei wesentlichen Herausforderungen:
Zuerst, Lecithin-Dispersionsprobleme. Das als Emulgator verwendete Lecithin-Pulver zeigte eine schlechte Benetzbarkeit in der Ölphase.Es neigte dazu, sich in Klumpen zu sammeln oder sich auf dem Boden des Gefäßes niederzulassen.Dies reduzierte nicht nur die Emulgationsleistung, sondern führte auch Partikelverunreinigungen ein, die die Produktqualität beeinträchtigten.
Zweitens, die primäre Emulgation ist unbeständig, da der ursprüngliche Emulgationsprozeß auf herkömmliche Rührgeräte zurückgeht, die eine unzureichende Scherkraft erzeugen.die Öl- und Wasserphasen konnten nicht vollständig dispergiert werdenTestdaten zeigten, dass die D90 (Partikelgröße, bei der 90% der Partikel kleiner sind) der Emulsion zwischen 15 μm und 25 μm lag,mit einer Breite von mehr als 20 mm,Eine solche Inkonsistenz beeinträchtigt direkt die Stabilität der Emulsion, wobei innerhalb von 24 Stunden nach der Zubereitung ein sichtbares Schwimmen des Öls beobachtet wird.
Drittens: geringe Produktionseffizienz und hohe Defektquote: Das ineffiziente Emulgationsverfahren erforderte längere Mischzeiten, wobei jede Charge etwa 4 Stunden dauerte.Zusätzlich, führte die schlechte Stabilität der Primäremulsion zu einer Produktqualifizierungsrate von nur 85%, was zu erheblichen Materialverschwendung und Produktionsverzögerungen führte.die herkömmlichen Geräte fehlten an wirksamen Prozesssteuerungsmöglichkeiten, was es schwierig macht, die Parameter in den einzelnen Chargen gleich zu halten, was die Qualitätsschwankungen weiter verschärft.
Diese Herausforderungen wurden durch die strengen regulatorischen Anforderungen an die pharmazeutische Produktion noch verschärft.einschließlich der Verwendung von Lebensmittel- und pharmazeutischen Materialien in Kontakt mit dem Produkt, und mit CIP- (Clean-in-Place) und SIP- (Sterilize-in-Place) -Systemen kompatibel sein, um die Sterilität während des gesamten Produktionsprozesses sicherzustellen.
2Auswahl der Ausrüstung und Prozessoptimierung
Nach einer umfassenden Bewertung der Prozessanforderungen und technischen Spezifikationen wurde ein zweistufiges Emulgationssystem eingeführt.mit einer Breite von mehr als 10 mm, jedoch nicht mehr als 15 mmDie Auswahl beruhte auf den spezifischen Bedürfnissen der Produktion von fettbeladenen Emulsionen, wobei die wichtigsten Erwägungen die Schereneffizienz, die Materialkompatibilität und die Prozesskontrollierbarkeit umfassten.
Zu den Kernbauteilen gehörten:
1. Jet Dispersion Mixer: Dieses Gerät wurde für die Vordispersion der Ölphase entwickelt und verfügte über eine spezielle Saug- und Zirkulationsstruktur, die pulverisiertes Lecithin wirksam anzieht und schere.Modularisierte Bauweise ermöglichte den schnellen Austausch von Arbeitsköpfen, und wurde aus rostfreiem Stahl mit einer Oberflächenrauheit von 316 L mit einer Oberflächenrauheit von Ra ≤ 0,4 μm hergestellt, die den GMP-Anforderungen für die pharmazeutische Produktion entspricht.mit einem Durchmesser von mehr als 20 mm,.
2. Rohrleitungs-Emulgator mit hohem Scheren: Dieser mit einem dreistufigen Rotor-Stator-System ausgestattete Emulgator erzielte eine maximale lineare Geschwindigkeit von 40 m/s und eine minimale Rotor-Stator-Lücke von 0,1 mm.Erzeugung intensiver Scherkräfte zur Aufspaltung von Öltropfen in gleichmäßige GrößenDas Design der Rohrleitung erleichterte die kontinuierliche Emulgierung und Zirkulation im Netz, wodurch die Emulsion zur weiteren Verfeinerung durch das System zurückgeführt werden konnte.Die Ausrüstung beinhaltet auch ein Frequenzumrechnungsgeschwindigkeitsregelungssystem., die eine präzise Regulierung der Drehgeschwindigkeit mit einer Fehlermarge von ± 1% ermöglicht und die Wiederholbarkeit des Prozesses gewährleistet.Es wurde entwickelt, um Betriebstemperaturen bis 150°C und Druck bis 0°C zu widerstehen..4 MPa, kompatibel mit späteren Sterilisationsverfahren.
Der optimierte Produktionsprozess wurde wie folgt umgesetzt:
1. Vorbehandlungsphase: Die Ölphase (Sojaöl + Lecithinpulver) wurde dem Mischbehälter zugesetzt und der Jetdispersionsmischer aktiviert, um ein turbulentes Flussfeld zu erzeugen.Die starke Saugkraft des Mischers zog das pulverisierte Lecithin in die Scherzone, wodurch eine Agglomeration verhindert und eine vollständige Dispersion zur Bildung einer transparenten Ölphase gewährleistet wird.
2Primäre Emulgationsphase:Die vordispergierte Ölphase und die wässrige Phase (gereinigtes Wasser + Glycerin + API + Hilfsstoffe) wurden in einem kontrollierten Verhältnis kontinuierlich in einen Rohrleitungs-Emulgator mit hohem Schergewicht eingespeist.Das dreistufige Rotor-Stator-System unterzog die beiden Phasen intensiven Scher-, Aufprall- und Kavitationskräften und zerbrach die Öltropfen in feine Partikel.
3- Umlauf-Verfeinerungsphase: Das ursprünglich emulgierte Produkt wurde in das Mischgefäß zurückgebracht und für 2-3 Zyklen durch den Rohrleitungsemulgator wiederumzirkuliert.jeder Zyklus mit einer Dauer von etwa 30 MinutenDieses mehrstufige Verfahren gewährleistete eine gleichmäßige Verteilung der Tropfengröße und eine verbesserte Emulsionsstabilität.
4Nachverarbeitungsphase: Die Endemulsion wurde bei 131-145°C und 0,3-0,4 MPa sterilisiert.mit dem Material und dem Konstruktionsdesign der Emulgationsanlage, die die Kompatibilität mit diesen Sterilisationsparametern gewährleisten.
3. Durchführungsergebnisse und Leistungsüberprüfung
Nach der Einführung des optimierten Prozesses und der optimierten Ausrüstung wurden signifikante Verbesserungen in Bezug auf Produktqualität, Produktionseffizienz und Prozessstabilität erzielt.wie durch kontinuierliche Produktionsdaten und Qualitätsprüfungen bestätigt:
In Bezug auf die Produktqualität wurde die Tropfengrößenverteilung der mit Medikamenten beladenen Fettemulsion deutlich verfeinert.Die Prüfergebnisse zeigten, dass die D90 der Emulsion stabil zwischen 5 μm und 10 μm kontrolliert wurde., die vorgegebenen Qualitätsstandards erfüllen. Eine visuelle Prüfung ergab nach 72 Stunden Lagerung keine Ölschwimmen oder Sedimentation in der Emulsion,und die Viskosität blieb konstant auf einem Niveau ähnlich dem von Essöl, was auf eine ausgezeichnete Phasenstabilität hindeutet.mit der relativen Standardabweichung (RSD) des API-Gehalts in verschiedenen Proben von 3 reduziert0,2% bis 0,8%, gut innerhalb des zulässigen Bereichs von ±1,0%.
In Bezug auf die Produktionseffizienz wurde die Gesamtverarbeitungszeit pro Charge von 4 auf 1,5 Stunden reduziert, was einer Verbesserung der Produktionseffizienz um 62,5% entspricht.Die Produktqualifizierungsquote stieg von 85% auf 98%, wodurch Materialverschwendung und Produktionskosten erheblich reduziert werden.Einführung eines halbautomatischen Betriebs und Verringerung des manuellen Eingriffs, wodurch das Risiko eines menschlichen Fehlers minimiert wird.
In Bezug auf die Prozesskonformität und Stabilität erfüllten die 316L-Edelstahlkonstruktion und die Ra ≤ 0,4 μm Oberflächenrauheit der Ausrüstung die GMP-Anforderungen für die pharmazeutische Produktion.Die CIP/SIP-Kompatibilität der Ausrüstung gewährleistete eine effektive Reinigung und Sterilisation, bei denen bei der Prüfung nach der Reinigung keine Restkontaminanten festgestellt wurden.Das Frequenzumrechnungsgeschwindigkeitssteuerungssystem und die Online-Überwachungsfunktionen ermöglichten eine konsistente Steuerung der Prozessparameter über Chargen hinweg, wobei der Schwankungskoeffizient (CV) der wichtigsten Prozessparameter (wie Drehgeschwindigkeit und Zuführgeschwindigkeit) unter 2% gehalten wird, wodurch die Konsistenz von Charge zu Charge gewährleistet wird.
Die langfristigen Betriebsdaten bestätigten auch die Zuverlässigkeit und Langlebigkeit der Emulgationsanlage.die Ausrüstung hat ohne größere Ausfälle eine stabile Leistung beibehalten;, wobei der Wartungszyklus von einmal alle zwei Monate auf einmal alle sechs Monate verlängert wurde, wodurch die Wartungskosten um etwa 60% gesenkt wurden.
4. Schlüsselinsichten und Schlussfolgerungen
Diese Fallstudie zeigt die entscheidende Rolle der fortschrittlichen Emulgationstechnologie bei der Bewältigung der Herausforderungen bei der Produktion von mit Medikamenten beladenen Fettemulsionen.Die erfolgreiche Auflösung der Lecithin-Agglomeration, inkonsistente Tropfengröße,Die niedrige Produktionseffizienz unterstreicht die Bedeutung der Auswahl von Geräten, die auf die spezifischen Eigenschaften der pharmazeutischen Formulierung und des Produktionsprozesses zugeschnitten sind..
Zu den wichtigsten Erkenntnissen aus dieser Umsetzung gehören: Erstens ist die Vordispersion von Emulgatoren (wie Lecithin) ein entscheidender Schritt zur Gewährleistung der Emulsionsqualität,und spezialisierte Jet-Dispersionsgeräte können die Agglomeration wirksam verhindern und die Emulgationsleistung verbessernZweitens ist die mehrstufige Emulgation mit hohem Schereffekt mit Zirkulationsaufbereitung unerlässlich, um eine einheitliche Tröpfchenverteilung zu erreichen und die Stabilität der Emulsion zu verbessern.insbesondere für komplexe pharmazeutische FormulierungenDrittens ist die Kompatibilität der Ausrüstung mit den GMP-Anforderungen, den CIP/SIP-Systemen und den anschließenden Sterilisationsverfahren eine grundlegende Voraussetzung für die pharmazeutische Produktion.Gewährleistung der Produktsicherheit und der Einhaltung der Vorschriften.
Abschließend:Die Einführung des zweistufigen Emulgationssystems mit hohem Schereffekt hat nicht nur die spezifischen Prozessprobleme bei der Herstellung von mit Arzneimitteln beladenen Fettemulsionen gelöst, sondern auch eine stabileDiese Implementierung bietet eine wertvolle Referenz für pharmazeutische Hersteller, die die Emulgationsprozesse für komplexe Formulierungen optimieren möchten.,Beitrag zur Verbesserung der Produktqualität, zur Steigerung der Produktionseffizienz und zur Senkung der Kosten.
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