Étude de cas : Optimisation de la production d'émulsions grasses chargées en médicaments grâce à la technologie d'émulsification à cisaillement élevé
Dans l'industrie pharmaceutique, la production d'émulsions grasses chargées en médicaments représente un défi typique dans le traitement des systèmes hétérogènes. Ces émulsions, qui servent de vecteurs d'administration essentiels pour les principes actifs pharmaceutiques (API) liposolubles, nécessitent un contrôle précis de la distribution de la taille des gouttelettes, de la stabilité de phase et de l'uniformité des API afin de garantir l'efficacité thérapeutique et la sécurité des patients. Cette étude de cas détaille la mise en œuvre d'un équipement d'émulsification à cisaillement élevé de pointe pour remédier aux inefficacités du processus et aux incohérences de qualité dans la production d'une émulsion grasse chargée en médicaments à 10 % (à base d'huile de poisson DHA).
1. Contexte et défis du processus
Le processus de production de l'émulsion grasse chargée en médicaments cible impliquait deux phases principales : une phase huileuse composée d'huile de soja et de lécithine en poudre, et une phase aqueuse contenant de l'eau purifiée, de la glycérine, le médicament actif et des excipients. Avant l'adoption du nouvel équipement d'émulsification, le processus de fabrication était confronté à trois défis majeurs :
Premièrement, les problèmes de dispersion de la lécithine. La lécithine en poudre utilisée comme émulsifiant présentait une faible mouillabilité dans la phase huileuse. Lors du mélange traditionnel, elle avait tendance à s'agglomérer en amas ou à se déposer au fond du récipient, sans former un système de phase huileuse uniforme. Cela a non seulement réduit l'efficacité de l'émulsification, mais a également introduit des impuretés particulaires qui ont affecté la qualité du produit.
Deuxièmement, une émulsification primaire incohérente. Le processus d'émulsification initial reposait sur un équipement d'agitation conventionnel, qui générait une force de cisaillement insuffisante. En conséquence, les phases huileuse et aqueuse ne pouvaient pas être entièrement dispersées, ce qui entraînait une distribution inégale de la taille des gouttelettes. Les données des tests ont montré que le D90 (taille des particules à laquelle 90 % des particules sont plus petites) de l'émulsion variait de 15 µm à 25 µm, dépassant de loin la plage acceptable de 5 µm à 10 µm. Une telle incohérence compromettait directement la stabilité de l'émulsion, avec une flottation visible de l'huile observée dans les 24 heures suivant la préparation.
Troisièmement, une faible efficacité de production et des taux de défauts élevés. Le processus d'émulsification inefficace nécessitait des temps de mélange prolongés, chaque lot prenant environ 4 heures pour être terminé. De plus, la faible stabilité de l'émulsion primaire a conduit à un taux de qualification du produit de seulement 85 %, ce qui a entraîné un gaspillage important de matériel et des retards de production. De plus, l'équipement conventionnel manquait de capacités de contrôle de processus efficaces, ce qui rendait difficile le maintien de paramètres constants d'un lot à l'autre, ce qui a encore exacerbé les fluctuations de qualité.
À ces défis s'ajoutait l'exigence réglementaire stricte pour la production pharmaceutique. L'équipement utilisé devait être conforme aux normes BPF, y compris l'utilisation de matériaux de qualité alimentaire et pharmaceutique en contact avec le produit, et être compatible avec les systèmes NEP (Nettoyage en place) et SEP (Stérilisation en place) afin de garantir la stérilité tout au long du processus de production.
2. Sélection de l'équipement et optimisation du processus
Après une évaluation approfondie des exigences du processus et des spécifications techniques, un système d'émulsification à deux étages a été adopté, composé d'un mélangeur à dispersion à jet et d'un émulsifiant à cisaillement élevé de type pipeline. La sélection était basée sur les besoins spécifiques de la production d'émulsions grasses chargées en médicaments, avec des considérations clés, notamment l'efficacité du cisaillement, la compatibilité des matériaux et la contrôlabilité du processus.
Les principales caractéristiques de l'équipement comprenaient :
1. Mélangeur à dispersion à jet : Conçu pour la pré-dispersion de la phase huileuse, cet équipement était doté d'une structure d'aspiration et de circulation spécialisée qui aspirait et cisaillait efficacement la lécithine en poudre. Sa conception modulaire permettait un remplacement rapide des têtes de travail, et il était construit en acier inoxydable 316L avec une rugosité de surface Ra ≤ 0,4 µm, répondant aux exigences BPF pour la production pharmaceutique. Le mélangeur fonctionnait à une plage de vitesses variable, permettant un réglage précis en fonction de la viscosité de la phase huileuse.
2. Émulsifiant à cisaillement élevé de type pipeline : Équipé d'un système rotor-stator à trois étages, cet émulsifiant atteignait une vitesse linéaire maximale de 40 m/s et un écartement rotor-stator minimal de 0,1 mm, générant d'intenses forces de cisaillement pour décomposer les gouttelettes d'huile en tailles uniformes. La conception en pipeline facilitait l'émulsification et la circulation continues en ligne, permettant à l'émulsion d'être recirculée dans le système pour un affinage ultérieur. L'équipement intégrait également un système de contrôle de la vitesse par conversion de fréquence, permettant une régulation précise de la vitesse de rotation avec une marge d'erreur de ± 1 %, garantissant la répétabilité du processus. De plus, il était conçu pour résister à des températures de fonctionnement allant jusqu'à 150 °C et à des pressions allant jusqu'à 0,4 MPa, compatible avec les processus de stérilisation ultérieurs.
Le processus de production optimisé a été mis en œuvre comme suit :
1. Phase de prétraitement : La phase huileuse (huile de soja + lécithine en poudre) a été ajoutée au récipient de mélange, et le mélangeur à dispersion à jet a été activé pour créer un champ d'écoulement turbulent. La forte force d'aspiration du mélangeur a aspiré la lécithine en poudre dans la zone de cisaillement élevé, empêchant l'agglomération et assurant une dispersion complète pour former une phase huileuse transparente.
2. Phase d'émulsification primaire : La phase huileuse pré-dispersée et la phase aqueuse (eau purifiée + glycérine + API + excipients) ont été introduites en continu dans l'émulsifiant à cisaillement élevé de type pipeline à un rapport contrôlé. Le système rotor-stator à trois étages a soumis les deux phases à des forces intenses de cisaillement, d'impact et de cavitation, décomposant les gouttelettes d'huile en fines particules.
3. Phase d'affinage par circulation : Le produit initialement émulsionné a été renvoyé dans le récipient de mélange et recirculé dans l'émulsifiant en pipeline pendant 2 à 3 cycles, chaque cycle durant environ 30 minutes. Ce processus multi-cycles a assuré une distribution uniforme de la taille des gouttelettes et amélioré la stabilité de l'émulsion.
4. Phase de post-traitement : L'émulsion finale a été soumise à une stérilisation à 131-145 °C et 0,3-0,4 MPa, la conception des matériaux et de la structure de l'équipement d'émulsification assurant la compatibilité avec ces paramètres de stérilisation.
3. Résultats de la mise en œuvre et vérification des performances
Suite à la mise en œuvre du processus et de l'équipement optimisés, des améliorations significatives ont été obtenues en termes de qualité du produit, d'efficacité de la production et de stabilité du processus, comme l'ont vérifié les données de production continue et les tests de qualité :
En termes de qualité du produit, la distribution de la taille des gouttelettes de l'émulsion grasse chargée en médicaments a été considérablement affinée. Les résultats des tests ont montré que le D90 de l'émulsion était contrôlé de manière stable entre 5 µm et 10 µm, répondant aux normes de qualité prédéfinies. L'inspection visuelle n'a confirmé aucune flottation ou sédimentation de l'huile dans l'émulsion après 72 heures de stockage, et la viscosité est restée constante à un niveau similaire à celui de l'huile comestible, indiquant une excellente stabilité de phase. De plus, l'uniformité de la distribution des API a été améliorée, avec la déviation standard relative (DSR) de la teneur en API dans différents échantillons réduite de 3,2 % à 0,8 %, ce qui est bien dans la plage acceptable de ± 1,0 %.
En termes d'efficacité de la production, le temps de traitement total par lot a été réduit de 4 heures à 1,5 heure, ce qui représente une amélioration de 62,5 % de l'efficacité de la production. Le taux de qualification du produit est passé de 85 % à 98 %, ce qui a permis de réduire considérablement le gaspillage de matériel et les coûts de production. La conception en pipeline du système d'émulsification a également permis une intégration transparente avec la chaîne de production existante, réalisant un fonctionnement semi-automatique et réduisant l'intervention manuelle, minimisant ainsi le risque d'erreur humaine.
En termes de conformité et de stabilité du processus, la construction en acier inoxydable 316L et la rugosité de surface Ra ≤ 0,4 µm de l'équipement répondaient aux exigences BPF pour la production pharmaceutique. La compatibilité NEP/SEP de l'équipement a assuré un nettoyage et une stérilisation efficaces, sans détection de contaminants résiduels lors des tests post-nettoyage. Le système de contrôle de la vitesse par conversion de fréquence et les capacités de surveillance en ligne ont permis un contrôle constant des paramètres du processus d'un lot à l'autre, le coefficient de variation (CV) des principaux paramètres du processus (tels que la vitesse de rotation et le débit d'alimentation) étant maintenu en dessous de 2 %, assurant la cohérence d'un lot à l'autre.
Les données d'exploitation à long terme ont également confirmé la fiabilité et la durabilité de l'équipement d'émulsification. Au cours d'une exploitation continue de 6 mois, l'équipement a maintenu des performances stables sans défaillances majeures, le cycle de maintenance étant passé de tous les 2 mois à tous les 6 mois, ce qui a permis de réduire les coûts de maintenance d'environ 60 %.
4. Principales conclusions et conclusion
Cette étude de cas démontre le rôle essentiel de la technologie d'émulsification de pointe pour relever les défis associés à la production d'émulsions grasses chargées en médicaments. La résolution réussie de l'agglomération de la lécithine, de la taille incohérente des gouttelettes et de la faible efficacité de la production souligne l'importance de sélectionner un équipement adapté aux caractéristiques spécifiques de la formulation pharmaceutique et du processus de production.
Les principales conclusions de cette mise en œuvre sont les suivantes : Premièrement, la pré-dispersion des émulsifiants (tels que la lécithine) est une étape essentielle pour garantir la qualité de l'émulsion, et un équipement de dispersion à jet spécialisé peut efficacement empêcher l'agglomération et améliorer l'efficacité de l'émulsification. Deuxièmement, l'émulsification à cisaillement élevé à plusieurs étages avec affinage par circulation est essentielle pour obtenir une distribution uniforme de la taille des gouttelettes et améliorer la stabilité de l'émulsion, en particulier pour les formulations pharmaceutiques complexes. Troisièmement, la compatibilité de l'équipement avec les exigences BPF, les systèmes NEP/SEP et les processus de stérilisation ultérieurs est une condition préalable fondamentale à la production pharmaceutique, garantissant la sécurité des produits et la conformité réglementaire.
En conclusion, l'adoption du système d'émulsification à cisaillement élevé à deux étages a non seulement résolu les défis spécifiques du processus rencontrés dans la production d'émulsions grasses chargées en médicaments, mais a également établi un processus de production stable, efficace et conforme. Cette mise en œuvre fournit une référence précieuse pour les fabricants pharmaceutiques qui cherchent à optimiser les processus d'émulsification pour les formulations complexes, contribuant à une meilleure qualité des produits, à une efficacité de production accrue et à une réduction des coûts.
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